Lo studio

Genoma umano, 5 mln di varianti: il rischio di sovrainterpretare il Dna

Trovare un’alterazione genetica non equivale necessariamente a prevedere una malattia e il rischio di attribuire un significato clinico eccessivo a risultati incerti cresce insieme alla quantità di informazioni disponibili

di Francesca Cerati

22 ottobre 2026

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Con il sequenziamento genetico sempre più accessibile, aumenta la possibilità di individuare varianti associate a malattie anche nelle persone sane. Ma una predisposizione genetica non è una diagnosi: uno studio su quasi un milione di genomi definisce che cosa aspettarsi dal Dna di ciascuno di noi e offre nuovi riferimenti per interpretare i test.

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Leggere il Dna per diagnosticare una malattia, identificare una predisposizione o stimare il rischio di sviluppare una patologia in futuro: con la crescente disponibilità dei test genetici, queste possibilità si stanno ampliando. Ma più aumenta la capacità di individuare varianti associate a malattie, più diventa importante capire che cosa significhino davvero. Perché trovare un’alterazione genetica non equivale necessariamente a prevedere una malattia, e il rischio di attribuire un significato clinico eccessivo a risultati incerti cresce insieme alla quantità di informazioni disponibili.

A fare il punto su questo problema è uno studio dell’Università di Exeter, pubblicato su Genome Medicine, che ha analizzato i dati di quasi un milione di persone coinvolte in due grandi biobanche, la britannica Uk Biobank e l’americana All of Us. L’obiettivo è definire che cosa contenga un genoma umano «medio», offrendo a medici e ricercatori un riferimento per distinguere la normale variabilità genetica dalle alterazioni potenzialmente rilevanti per la salute.

Cinque milioni di varianti per individuo

Ogni persona presenta mediamente circa cinque milioni di varianti genetiche, cioè posizioni del Dna in cui la sequenza differisce da quella di riferimento. Circa 10mila interessano le sequenze dei geni e possono modificarne la funzione, con conseguenze molto diverse: da caratteristiche come l’intolleranza al lattosio alle differenze nella risposta ai farmaci, fino ad alterazioni associate a malattie. Molte varianti, tuttavia, non hanno effetti clinicamente significativi.

L’analisi mostra inoltre che ciascun individuo porta generalmente da una a tre varianti rare già associate a malattie genetiche gravi. Questo dato non equivale a una diagnosi: alcune varianti, per esempio, possono indicare uno stato di portatore senza comportare lo sviluppo della patologia. A queste si aggiungono circa 50 varianti rare il cui significato clinico resta incerto, perché le conoscenze disponibili non consentono di stabilirne con sicurezza gli effetti.

Il rischio genetico non è una diagnosi

I ricercatori hanno esaminato anche i punteggi di rischio poligenico, strumenti che combinano gli effetti di numerose varianti per stimare la predisposizione a patologie comuni. Considerando 28 condizioni, tra cui diabete, malattie cardiovascolari e schizofrenia, hanno osservato che la maggior parte delle persone rientrerebbe nella fascia di rischio genetico più elevato per circa tre malattie.

Il risultato va interpretato con cautela. Lo studio non ha verificato lo stato di salute dei partecipanti e non dimostra quindi che le persone classificate come geneticamente predisposte abbiano sviluppato o svilupperanno quelle patologie. Il rischio genetico è soltanto una componente di un quadro più ampio, nel quale intervengono età, ambiente, stile di vita, storia familiare e altri fattori clinici.

«La variabilità è la norma», sottolinea Caroline Wright, docente dell’Università di Exeter e autrice senior dello studio. Con la crescente diffusione del sequenziamento dell’intero genoma e degli screening predittivi, comprendere quante varianti siano normalmente presenti in ogni individuo diventa essenziale per evitare interpretazioni improprie dei risultati.

Il problema non è soltanto distinguere le varianti patogene da quelle innocue, ma anche capire che cosa significhino per quella specifica persona. Sintomi, familiarità e altri fattori di rischio devono concorrere alla valutazione clinica, senza trasformare un risultato genetico in una previsione inevitabile.

Le mutazioni nuove e l’età paterna

Lo studio ha esaminato anche le mutazioni de novo, comparse per la prima volta nel genoma di un individuo e non rilevabili in quello dei genitori. Nelle persone per le quali erano disponibili i dati familiari, ogni individuo presentava in media circa 63 nuove varianti di questo tipo. Il loro numero aumentava con l’età del padre al concepimento: circa 1,2 mutazioni in più per ogni anno di età paterna.

Si tratta di un’associazione biologicamente rilevante, legata in larga misura alle divisioni cellulari che avvengono durante la produzione degli spermatozoi. Non significa, tuttavia, che ogni nuova mutazione sia dannosa: la maggior parte delle varianti non determina necessariamente una malattia e il dato non permette, da solo, di prevedere l’esito di una singola gravidanza.

Gli autori riconoscono inoltre un limite importante: le due biobanche non rappresentano in modo equilibrato tutte le popolazioni del mondo, con una presenza rilevante di individui di origine europea occidentale. Ampliare la diversità dei dati sarà necessario per migliorare l’interpretazione delle varianti e l’affidabilità dei punteggi poligenici nelle diverse popolazioni.

Il valore del lavoro, dunque, non è individuare un genoma ideale al quale confrontare tutti gli altri, ma definire meglio la variabilità che caratterizza la specie umana. Un passaggio importante per la medicina genomica, a condizione che alla crescente capacità di leggere il Dna corrisponda quella di interpretarlo correttamente.